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La mwbaleptina (dal greco λεπτός, mwbqleptòs, cioè «snello») è un mwbgormone proteico con peso molecolare di 16 mwbwkDa che ha un ruolo importante nella regolazione dell'ingestione e della spesa calorica, compreso l'appetito e il metabolismo. La leptina è uno dei principali ormoni prodotti dal mwcatessuto adiposo, essendo codificata dal gene Ob(Lep) (Ob di obeso, Lep di leptina). Agisce nella regolazione del bilancio delle riserve energetiche: mentre la mwcqgrelina è l'ormone che stimola il senso di appetito, la leptina regola il senso di sazietà.

• Sintesi e secrezione

• Stato alimentare e regolazione della secrezione

• Meccanismo molecolare di azione

• Effetti biologici sistemici

• Effetti nel tessuto adiposo

• Effetti nella riproduzione

• Effetti sull'angiogenesi

• Effetti sul sistema endocrino

• Effetti sull'ipotalamo e sulla regolazione dell'appetito

• Effetti sul sistema immunitario

• Leptina come ormone contro l'obesità

• Resistenza alla leptina e obesità

• Note

• Bibliografia

• Voci correlate

• Altri progetti

• Collegamenti esterni

Il gene che codifica per la leptina, OB, è situato sul mwdqcromosoma 7 e ha tre mwdgesoni e due mwdwintroni. La mweatrascrizione del gene OB può essere regolata da parte di elementi responsivi, che sono sequenze di mwegnucleotidi a cui si legano mwewfattori di trascrizione come il mwfaCRE (elemento responsivo al mwfqcAMP). Molti tessuti producono leptina, come la mwfgplacenta (mwfwsinciziotrofoblasto), la mucosa del fondo gastrico, il tessuto muscolare scheletrico e l'mwgaipofisi. La maggiore produzione, comunque, resta quella realizzata dal mwgqtessuto adiposo. Sembra quindi chiaro che in presenza di sovrabbondanza di esse si avrà una maggiore produzione di leptina, in caso contrario, cioè in carenza di cellule adipose, si assisterà a un abbassamento dei livelli dell'ormone.

La regolazione dei livelli plasmatici di leptina è dovuta alla quantità di adipociti e anche a diversi fattori endocrinologici. Il principale fra questi è il livello di mwgwinsulina che, quando alto, aumenta anche la sintesi di leptina, la quale a sua volta riduce la fame e aumenta il senso di sazietà. Infatti subito dopo un pasto (ricco di carboidrati) il livello di insulina sale e la sensazione di fame decresce proprio per l'aumento del livello di leptina; livelli bassi di insulina sono tipici di stati di mwhadigiuno, e la leptina, che svolge un ruolo fondamentale nella regolazione dell'appetito, viene di conseguenza inibita.

Stimoli mwhgadrenergici, mwhwormone della crescita (GH) e ormoni tiroidei, come la mwiatriiodotironina, inibiscono la secrezione di leptina, così come le basse temperature. mwiqGlucocorticoidi, mwiginfezioni acute e mwiwcitochine infiammatorie al contrario aumentano la secrezione di leptina.

L'aumento della secrezione di leptina in presenza di citochine infiammatorie in particolare (come mwjqTNFα e mwjginterleuchina 1) può spiegare l'mwjwanoressia e perdita di peso in queste situazioni infiammatorie.

Differenze fra sessi sono verificate nella produzione di leptina: a parità di quantità di tessuto adiposo le donne producono più leptina.

La secrezione di leptina può essere regolata dallo stato alimentare, un fenomeno importante per la regolazione dell'appetito.

Quando l'organismo si trova in uno stato di digiuno lo sfruttamento di mwlalipidi come risorsa di energia è più alto, una risposta fisiologica generata dalla riduzione dei livelli di insulina plasmatica e dalla secrezione di mwlqglucagone ed mwlgepinefrina. Questi ormoni aumentano anche il tasso di mwlwgluconeogenesi e mwmaglicogenolisi per normalizzare i livelli di mwmqglucosio sanguigno. Tutti questi fenomeni che caratterizzano lo stato di digiuno contribuiscono a una diminuzione della secrezione di leptina e un conseguente aumento del senso di fame; anche il fenomeno inverso si verifica, dunque si può dire che la produzione di leptina, a meno di disfunzioni, è regolata dallo stato nutrizionale dell'individuo.

Problemi della sintesi e secrezione di leptina causano un mancato controllo dell'appetito e possono indurre all'mwmwobesità, dato che l'individuo agisce come se l'organismo fosse in uno stato permanente di digiuno.

La leptina agisce nella cellula tramite il suo recettore di membrana, OB-R, che appartiene alla prima classe della famiglia dei mwnwrecettori di interleuchine.

È la mwoqvia di segnalazione delle JAK/STAT la principale responsabile per la segnalazione della leptina. Essa, accoppiata al recettore OB-Rb (uno fra i tipi di recettore OB-R), induce la mwogdimerizzazione di quest'ultimo e anche l'attivazione delle proteine JAK (mwowJanus chinasi), che sono capaci di mwpafosforilare entrambi i mwpqmonomeri del recettore OB-R. Questa fosforilazione crea siti nel recettore a cui si legano le proteine mwpgSTAT (mwpwSignal transducers and activators of transcription, ossia mwqatrasduttori del segnale e attivatori della trascrizione). Queste ultime, infine, vengono anch'esse fosforilate dalla JAK, dopodiché lasciano il recettore e si accoppiano, formando dimeri. I dimeri di STAT fosforilate si legano a sequenze specifiche di mwqqDNA, promuovendo l'espressione di alcuni geni. Nel caso della leptina vengono regolati i geni NPY, mwqwCRH e mwraPOMC.

Altre vie di trasduzione del segnale sono state descritte per la leptina come quelle che coinvolgono le MAP chinasi, la mwrwfosfolipasi C e l'mwsaAMP ciclico, tra le altre.

Il tessuto adiposo è il principale produttore della leptina, quindi l'aumento della mwtamassa grassa causa l'aumento della produzione di leptina, comunicando al mwtqcervello che i depositi di grasso sono sufficienti. Quindi la leptina ha un'azione anoressigenica perché inibisce la crescita del tessuto adiposo tramite la diminuzione dell'appetito e della mwtglipogenesi e l'aumento della spesa energetica e della mwtwlipolisi.

Questo meccanismo di mwuqretroazione negativa garantisce il controllo sulla crescita della massa grassa. La mancanza o resistenza alla leptina può causare un tipo di mwugobesità.

La leptina ha un ruolo importante nella mwvqriproduzione e mwvgfertilità.

Nei mwwaratti, studi hanno dimostrato che la leptina è fondamentale per la maturità dell'mwwqasse ipotalamo-ipofisario riguardante la maturazione riproduttiva. Appena raggiunta l'età riproduttiva si verificano dei picchi di secrezione di ormoni gonadotropici, come il mwwgFSH, nei ratti normali. I ratti ob/ob (denominati geneticamente obesi), che hanno un gene Ob difettoso e, quindi, hanno deficienza di leptina, non presentano questi picchi di secrezione. Come risultato, hanno un mwwwapparato genitale atrofizzatocite-ref-1[1].

Anche negli umani si verificano ritardi dello sviluppo riproduttivo in assenza di leptina, nel quadro di ipogonadismo ipotalamico. Non solo durante la mwygpubertà la leptina ha un ruolo importante perché per mantenere il mwywciclo mestruale durante la vita adulta sono necessari livelli adeguati di leptina, senza i quali si verifica mwzaamenorrea. Quindi per il mantenimento del ciclo mestruale è necessaria una quantità minima di tessuto adiposo capace di produrre un livello adeguato di leptina. Questa necessità spiega l'amenorrea verificata nelle donne che soffrono di mwzqanoressia nervosacite-ref-2[2].

I livelli di leptina per unità di massa grassa sono più elevati durante la mwawgravidanzacite-ref-3[3] grazie alla produzione di leptina da parte della mwcaplacenta, che aumenta fino a cinque volte fra i giorni 14 e 21 di gravidanza nei ratticite-ref-4[4].

La leptina è un fattore mwdwangiogenico secreto dal tessuto adiposo perché promuove la crescita di nuovi mweavasi sanguigni tramite l'aumento del tasso di mweqmitosi dell'mwegendotelio vascolare. Il processo di promozione dell'angiogenesi da parte della leptina non è ancora totalmente conosciuto. Certi studi, comunque, dimostrano un ruolo importante della leptina nella rimodellazione della mwewmatrice extracellulare tramite la regolazione delle mwfametalloproteinasicite-ref-5[5]. Altri studi hanno dimostrato che, grazie alla promozione dell'angiogenesi, la leptina favorisce la cicatrizzazione dei tessuticite-ref-6[6].

La leptina agisce anche sul mwhwsistema endocrino. Per esempio modifica l'asse mwiaipotalamo-mwiqipofisi-mwigsurrene, dato che quando i livelli di leptina sono bassi o quando vi è resistenza alla leptina, la secrezione di glucocorticoidi è più alta. Invece la somministrazione di leptina riduce la secrezione di glucocorticoidi.

Anche l'asse ipotalamo-ipofisi-tiroide risente dell'azione della leptina, visto che essa diminuisce l'efficienza del meccanismo di mwjaretroazione realizzato dalla mwjqtriiodotironina e dalla mwjgtiroxina, ormoni mwjwtiroidei, sulla loro stessa produzione.

La riduzione della secrezione dell'mwkqormone della crescita (GH) nei roditori che hanno una deficienza di leptina dimostra che essa è capace di regolare anche la secrezione del GH.

La leptina agisce sul nucleo dell'ipotalamo conosciuto come centro dell'appetito e segnala al cervello che il corpo ha già avuto abbastanza da mangiare. Così la leptina circolante informa il cervello sulle riserve di energia sotto forma di grasso e quindi regola l'appetito e il metabolismo.

Per iniziare la sua azione, la leptina si accoppia con l'isoforma completa del suo recettore, quella OB-Rb. Nel nucleo arcuato dell’ipotalamocite-ref-7[7] si trovano due popolazioni di neuroni che rispondono alla leptina. La prima popolazione di neuroni è quella che produce il mwmgneuropeptide Y (NPY) e il peptide correlato alla proteina Agouti (AgRP, dall'inglese mwnaAgouti-related peptide). Questi neuroni sono in grado di aumentare l'attività di un altro tipo di neurone ipotalamico, quello che produce l'mwnqormone concentrante della melanina (MCH) e mwngoressine, che sono potenti promotori dell'appetito.

L'altra popolazione di neuroni è quella che produce la pro-opiomelanocortina (POMC) e il CART (mwoqcocaine-amphetamine regulated transcript, ossia, trascritto regolato dalla cocaina e dall’anfetamina). Quest'altra popolazione inibisce fortemente l'appetito perché diminuisce l'attività dei neuroni produttori di sostanze che promuovono l'appetito (oressigene).

La leptina diminuisce l'attività della prima popolazione di neuroni e quindi inibisce le connessioni di questi con i neuroni che producono sostanze oressigene. Invece la seconda popolazione di neuroni è stimolata dalla leptinacite-ref-8[8] e quindi è in grado di generare un'inibizione più forte sui neuroni che producono le sostanze oressigene. Così, tramite questa inibizione, l'appetito viene diminuito.

È stato da poco dimostrato che la leptina ha un ruolo importante sul mwqgsistema immunitario e sull'attività dei mwqwlinfociti T. Essendo la leptina una mwracitochina, l'omeostasi mwrqtimica e la secrezione di agenti infiammatori acuti come l'mwrwinterleuchina-1 e il mwsafattore di necrosi tumorale possono essere accelerati dalla leptina. Ha quindi un'azione simile ad altre citochine infiammatorie, promuovendo la maturazione e differenziazione dei mwsqlinfociti T helper 1cite-ref-9[9].

Queste attività immunitarie della leptina possono spiegare il paragone esistente fra lo stato nutrizionale (e quindi la produzione di leptina da parte degli adipociti) e lo stato immunitario. Suggeriscono anche un ruolo della leptina nelle mwtwmalattie autoimmunitarie, come il mwuadiabete mellito di tipo 1, la mwuqsclerosi multipla e l'mwugencefalomielite, come dimostrato da ricercatori italiani.

I ricercatori italiani presso l'mwvaUniversità degli Studi di Napoli Federico II hanno dimostrato che il blocco della leptina in topi colpiti dalla encefalomielite, una malattia autoimmune, è capace di migliorare il corso della malattiacite-ref-10[10]. L'iniezione di leptina in topi che sviluppano encefalite autoimmune causa una malattia più grave del normale. Anche i maschi, che hanno una suscettibilità all'encefalomielite più bassa rispetto alle femmine, quando ricevono leptina presentano una probabilità di ammalarsi simile a quella delle femminecite-ref-11[11]. I ratti ob/ob, la cui produzione di leptina è insufficiente, presentano suscettibilità ridotta alla malattia. Quando ricevono dosi di leptina, comunque, la suscettibilità diventa più altacite-ref-12[12]

Altri studi di questi ricercatori hanno dimostrato che la leptina ha un ruolo importante nello sviluppo di altre malattie come il diabete mellito di tipo I e la sclerosi multipla. Nel caso del diabete (tipo I), sono stati trovati livelli plasmatici di leptina più elevati appena prima della comparsa dell'iperglicemia e del diabete nelle femmine di ratti. L'iniezione intraperitoneale di leptina ha accelerato la distruzione autoimmune delle mwygcellule β del mwywpancreas (la causa della malattia), che producono l'insulina. Queste iniezioni hanno anche aumentato la produzione di interferone-γ da parte dei linfociti T, dimostrando che la leptina può favorire la risposta cellulare infiammatoria e la comparsa di malattie autoimmuni causate da queste risposte cellularicite-ref-13[13].

Analisi del plasma e del mw0gliquido cefalorachidiano di pazienti colpiti dalla sclerosi multipla hanno rivelato che i livelli di leptina di questi pazienti erano più elevati, essendo accompagnati anche da livelli alti di interferone-γ nel liquido cefalorachidiano. La proliferazione di linfociti T contro la mw0wproteina basica della mielina, che causano la demielinizzazione e, quindi, la sclerosi multipla, è stata inibita in vitro da anticorpi anti-leptina o anti-recettore della leptina (ObR)cite-ref-14[14].

Lo stesso studio realizzato dai ricercatori italiani ha verificato anche un rapporto inverso fra i livelli di leptina plasmatica e la percentuale di linfociti TReg circolanti. I TRegs sono linfociti conosciuti per la capacità di deprimere le risposte autoreattive e possono essere coinvolti nella comparsa dell'autoimmunitàcite-ref-15[15]. Quantità più basse di linfociti TReg sono associate con l'autoimmunità nei ratti. Questo rapporto inverso fra la quantità di linfociti TReg nella circolazione e i livelli plasmatici di leptina sono importanti, quindi, per capire il ruolo dell'ormone nella patogenesi delle malattie autoimmunitarie e le future possibilità terapeutiche.

La leptina aumenta il metabolismo del mw4aglucosiocite-ref-16[16] e anche il tasso di ossidazione delle riserve di mw5qacidi grassicite-ref-17[17], così come il tasso di consumo di mw6gossigeno, rendendo la spesa energetica più alta. L'ormone ha anche la capacità di diminuire il senso della fame e l'ingestione calorica. Quindi tramite le sue azioni metaboliche e regolatorie dell'appetito la leptina controlla il peso e ciò le conferisce uno status di fattore anti-obesità.

L'importanza della leptina per il controllo del peso è verificata nei ratti ob/ob, che hanno una mutazione nel gene responsabile dalla produzione di leptina e sono quindi estremamente obesi, presentando anche un appetito vorace. Comunque la somministrazione di leptina a questi ratti è capace di invertire i sintomi, controllare l'appetito e quindi ridurre il peso. Ciò dimostra che la deficienza di leptina è la causa dell'obesità in questi ratti.

Questo effetto sui ratti ha portato molti ricercatori a studiare l'effetto terapeutico della leptina contro l'obesità negli umani. Licino e altri hanno condotto uno studio in cui tre pazienti obesi turchi, identificati come portatori della rara mutazione nel gene ob, hanno ricevuto dosi di leptina per 18 mesi alla fine dei quali il loro mw7qindice di massa corporea medio è caduto da 51,2mw7g kg/m² a 26,9mw7w kg/m² a causa della perdita di massa grassa. Il loro appetito, prima vorace, è stato controllato e l'introito calorico è stato estremamente ridotto (circa il 50%). Anche i livelli di mw8acolesterolo sono caduti, ma questo effetto è stato attribuito alla riduzione dell'adiposità e non all'azione diretta della leptinacite-ref-18[18].

Comunque la leptina non è stata efficace in altri casi di obesità, visto che la sua deficienza è una condizione rara e non è l'unica causa dell'obesità. Gli studi puntano adesso all'ipotesi di resistenza alla leptina, che può essere una causa importante di obesità.

Mutazioni nel gene del recettore OB-R possono causare resistenza alla leptina, un quadro in cui, nonostante alti livelli plasmatici di leptina, le attività biologiche della proteina non sono verificate. Studi su questo tipo di mutazione nei ratti, hanno rivelato che il recettore OB-R mutato ha un dominio citoplasmatico più piccolo rispetto al recettore normale. Questo dominio mutato non è capace di attivare la via delle proteine STATcite-ref-19[19] e si verifica quindi una situazione di resistenza.

La resistenza alla leptina è stata attribuita da alcuni studi non solo a mutazione, ma anche ad altri fattori, come una dieta ricca di mw-qfruttosiocite-ref-20[20].

Quindi l'obesità può essere causata anche dalla resistenza alla leptina, quando si perde il controllo sul comportamento alimentare.

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• Margarida de Mello Aires. mwaaaFisiologia. 3ª ed. São Paulo. Guanabara Koogan, 2008. p.mwaae 1083-1086. ISBN 978-85-277-1368-9

• mwaayTessuto adiposo

• mwaagAppetito

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• Wikimedia Commons contiene immagini o altri file su Leptina

• mwaa0Rassegna e aggiornamento della fisiologia della leptina nell’uomo (PDF), su medicalsystems.it.

• citereftreccani-leptinaLeptina, in Treccani.it – Enciclopedie on line, Roma, Istituto dell'Enciclopedia Italiana.